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March, 2019
 Datum: 20.03.2019

Pflanzen-Wirkstoff bremst aggressiven AugenkrebsForscher der Universitäten Magdeburg und Bonn testen eine Substanz aus den Blättern der Korallenbeere

 

Full text (Link for free access)

Ein schon seit 30 Jahren bekannter Wirkstoff könnte sich unerwarteter Weise als Hoffnungsträger gegen Augentumoren entpuppen. Das zeigt eine Studie, die Forscher der Universitäten Bonn und Magdeburg zusammen mit US-Kollegen durchgeführt haben. Die Ergebnisse erscheinen in der renommierten Fachzeitschrift „Science Signaling“. Die Pflanze, aus deren Blättern die getestete Substanz stammt, ist übrigens alles andere als selten: Zur Weihnachtszeit findet man sie in jedem gut sortierten Gartencenter.

 

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Das Forscherinnenteam: Durchgeführt wurde die Studie unter anderem von Suvi Annala (rechts) und Prof. Evi Kostenis (Mitte). Prof. Gabriele M. König (links) hat den Naturstoff FR900359 zusammen mit ihrer Gruppe isoliert und beschrieben.  © Foto: Volker Lannert/Uni Bonn

 

Die Korallenbeere schmückt in den Wintermonaten so manches bundesdeutsche Wohnzimmer. Sie bildet zu dieser Zeit leuchtend rote Früchte, die sie zu einer beliebten Zierpflanze machen. Gegen Insektenfraß ist das ursprünglich aus Korea stammende Gewächs erstaunlich resistent: In seinen Blättern beherbergt es Bakterien, die ein natürliches Insektizid produzieren – ein Gift mit dem kryptischen Namen FR900359, abgekürzt FR.

Dieses Toxin könnte bald noch an ganz anderer Stelle Karriere machen: als mögliches Medikament gegen das Aderhaut-Melanom, die häufigste und aggressivste Variante des Augenkrebses. FR ist schon seit einiger Zeit im Fokus der Pharmaforschung: „Die Substanz hemmt in den Zellen eine wichtige Gruppe von Molekülen, die Gq-Proteine“, erklärt Prof. Dr. Evi Kostenis vom Institut für Pharmazeutische Biologie der Universität Bonn.

Gq-Proteine übernehmen in der Zelle eine ähnliche Funktion wie die Notruf-Zentrale einer Stadt: Wenn an der Leitstelle ein Anruf eingeht, informiert sie je nach Bedarf Polizei, Rettungswagen und Feuerwehr. Gq-Proteine lassen sich dagegen durch bestimmte Steuersignale aktivieren. In ihrer aktivierten Form schalten sie dann ihrerseits verschiedene Stoffwechselwege an oder aus. Die Zelle soll aber ihr Verhalten nicht dauerhaft ändern. Daher inaktivieren sich die Gq-Proteine nach kurzer Zeit von selbst.

Beim Aderhaut-Melanom verhindert jedoch eine winzige Mutation, dass zwei wichtige Gq-Proteine wieder in ihren inaktiven Zustand übergehen. Sie bleiben daher dauerhaft aktiv – das ist etwa so, als würde die Leitstelle ständig Einsatzfahrzeuge zum Brandherd schicken, obwohl das Feuer bereits seit Tagen gelöscht ist. Durch diese Fehlsteuerung beginnt sich die Zelle unkontrolliert zu teilen.

„FR kann diese Teilungsaktivität unterbinden“, sagt Kostenis. „Das ist etwas, womit niemand gerechnet hätte.“ Denn es ist zwar seit einiger Zeit bekannt, dass FR die Aktivierung von Gq-Proteinen verhindern kann. Dazu „umklammert“ der Wirkstoff die Proteine und sorgt so dafür, dass sie in ihrer inaktiven Form verbleiben. Bereits aktivierte Gq-Proteine lässt FR dagegen links liegen, so die gängige Lehrmeinung. „Daher schien es unmöglich, dass die Substanz bei mutierten und damit dauerhaft aktiven Gq-Proteinen wirkt“, betont Dr. Evelyn Gaffal.

Protein im Schwitzkasten

Gaffal ist kürzlich aus Bonn an die Universität Magdeburg gewechselt. Dort erforscht sie unter anderem Strategien zur Bekämpfung von Hautkrebs. „Wir haben in unseren Experimenten auch FR eingesetzt und waren überrascht, dass es die Vermehrung der Krebszellen unterdrückt“, sagt sie. Inzwischen wissen die Wissenschaftler auch, warum das so ist: Auch die mutierten Gq-Proteine scheinen hin und wieder in ihre inaktive Form überzugehen. Sobald das passiert, greift FR900359 zu und nimmt das Molekül in den Schwitzkasten. Mit der Zeit werden so sukzessive immer mehr Gq-Proteine dauerhaft aus dem Verkehr gezogen.

In Zellkulturen und in Versuchen mit krebskranken Mäusen hat FR seine Wirksamkeit bereits bewiesen. Bevor an einen Einsatz im Menschen zu denken ist, sind aber noch einige Hürden zu nehmen. Vor allem muss die Substanz zielgenau zu den Tumorzellen gelangen, ohne andere Gewebe zu treffen. „Gq-Proteine übernehmen praktisch überall im Körper lebenswichtige Funktionen“, erklärt Prof. Kostenis. „Wenn wir wollen, dass FR nur die Tumorzellen tötet, müssen wir den Wirkstoff genau dort hinbringen. Das ist aber eine Herausforderung, mit der viele andere Chemotherapien auch zu kämpfen haben.“

Erstmals isoliert wurde FR übrigens bereits vor gut 30 Jahren von japanischen Forschern. Erst 25 Jahre später wurde seine biologische Wirkungsweise beschrieben, und zwar an der Universität Bonn: von den Arbeitsgruppen um die Professorinnen Gabriele M. König und Evi Kostenis am Institut für Pharmazeutische Biologie. Diese Arbeit bildet inzwischen die Basis für eine Forschungsgruppe der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) zur Gruppe der G-Proteine und der Möglichkeit, sie pharmakologisch zu beeinflussen.

Publikation: Suvi Annala, Xiaodong Feng, Naveen Shridhar, Funda Eryilmaz, Julian Patt, JuHee Yang, Eva M. Pfeil, Rodolfo Daniel Cervantes-Villagrana, Asuka Inoue, Felix Häberlein, Tanja Slodczyk, Raphael Reher, Stefan Kehraus, Stefania Monteleone, Ramona Schrage, Nina Heycke, Ulrike Rick, Sandra Engel, Alexander Pfeifer, Peter Kolb, Gabriele König, Moritz Bünemann, Thomas Tüting, José Vázquez-Prado, J. Silvio Gutkind, Evelyn Gaffal & Evi Kostenis: Direct targeting of Gαq and Gα11 oncoproteins in cancer cells; Science Signaling; DOI: 10.1126/scisignal.aau5948

https://www.uni-bonn.de/neues/056-2019?set_language=en

 

December, 2018

June, 2016

Bayer promotion award

Dr. Manuel Grundmann, post-doc in the Kostenis lab, has been awarded the "Bayer Promotionspreis".

The "Bayer Promtionspreis" is annualy conferred to PhD graduates of the LIMES Institute and the PharmaCenter Bonn. It is part of the cooperation between the Bayer AG and these institutions and is meant to support scientific exchange.

 

Dezember, 2015

"Wie gestörte Zellkommunkiation zu Krankheiten führt" Deutsche Forschergemeinde (DFG) fördert Forschergruppe an der Uni Bonn mit 3.1 Millionen Euro

 

 

Publications of the research unit:

Annala S, Feng X, Shridhar N, Eryilmaz F, Patt J, Yang J, Pfeil EM, Cervantes-Villagrana RD, Inoue A, Häberlein F, Slodczyk T, Reher R, Kehraus S, Monteleone S, Schrage R, Heycke N, Rick U, Engel S, Pfeifer A, Kolb P, König G, Bünemann M, Tüting T, Vázquez-Prado J, Gutkind JS, Gaffal E, Kostenis E (2019) Direct targeting of Gαq and Gα11 oncoproteins in cancer cells Sci. Signal. doi: 10.1126/scisignal.aau5948 DOI-icon.jpg
 
 
Gutkind JS, Kostenis E. (2018)Arrestins as rheostats of GPCR signaling., Nat Rev Mol Cell Biol, doi: 10.1038/s41580-018-0041-y. DOI-icon.jpg
 
Reher R, Kuschak M, Heycke N, Annala S, Kehraus S, Dai HF, Müller CE, Kostenis E, König GM, Crüsemann M. (2018) Applying Molecular Networking for the Detection of Natural Sources and Analogues of the Selective Gq Protein Inhibitor FR900359. J Nat Prod. doi: 10.1021/acs.jnatprod.8b00222 DOI-icon.jpg
 
Imhof D, Reher R, Kühl T, Annala S, Benkel T, Kaufmann D, Nubbemeyer B, Odhiambo JP, Heimer P, Bäuml CA, Kehraus S, Crüsemann M, Kostenis E, Tietze D, König GM. (2018Deciphering specificity determinants for FR900359-derived Gαq inhibitors based on computational and structure-activity studies. ChemMedChem doi: 10.1002/cmdc.201800304 DOI-icon.jpg
 
Grundmann M, Merten N, Malfacini D, Inoue A, Preis P, Simon K, Rüttiger N, Ziegler N, Benkel T, Schmitt NK, Ishida S, Müller I, Reher R, Kawakami K, Inoue A, Rick U, Kühl T, Imhof D, Aoki J,  König GM, Hoffmann C, Gomeza J, Wess J, Kostenis E (2018); Lack of beta-arrestin signaling in the absence of active G proteinsNat Commun, doi:10.1038/s41467-017-02661-3
DOI-icon.jpg

 

Crüsemann M, Reher R, Schamari I, Brachmann AO, Ohbayashi T, Kuschak M, Malfacini D, Seidinger A, Pinto-Carbó M, Richarz R, Reuter T, Kehraus S, Hallab A, Attwood M, Schiöth HB, Mergaert P, Kikuchi Y, Schäberle TF, Kostenis E, Wenzel D, Müller CE, Piel J, Carlier A, Eberl L, Koenig GM (2017); Heterologous expression, biosynthetic studies and ecological function of the selective Gq-signaling inhibitor FR900359, Angew. Chem. Int. Ed., doi: 10.1002/anie.201707996

 

Matthey M, Roberts R, Seidinger A, Simon A, Schröder R, Kuschak M, Annala S, König GM, Müller CE, Hall IP, Kostenis E, Fleischmann BK, Wenzel D (2017); Targeted inhibition of Gq signaling induces airway relaxation in mouse models of asthma, Sci Transl Med., 2, 407, doi:10.1126/scitranslmed.aag2288

Link icon 

 

Küppers J, Schulz-Fincke AC, Palus J, Giurg M, Skarżewski J and  Gütschow M (2016); Convergent synthesis of two fluorescent Ebselen-coumarin heterodimers, Pharmaceuticals, 9, 43, doi:10.3390/ph9030043

 

Klepac K, Kilic A, Gnad T, Brown LM, Herrmann B, Wildermann A, Balkow A, Glöde A, Simon K, Lidell ME, Betz MJ, Enerbäck S, Wess J, Freichel M, Blüher M, König G, Kostenis E, Insel PA and Pfeifer A (2016); The Gq signalling pathway inhibits brown and beige adipose tissue, Nat. Commun., 7, 10895, doi: 10.1038/ncomms10895

 

Schrage R, Schmitz AL, Gaffal E, Annala S, Kehraus S, Wenzel D, Büllesbach KM, Bals T, Inoue A, Shinjo Y, Galandrin S, Shridhar N, Hesse M, Grundmann M, Merten N, Charpentier TH, Martz M, Butcher AJ, Slodczyk T, Armando S, Effer M, Namkung Y, Jenkins L, Horn V, Stößel A, Dargatz H, Tietze D, Imhof D, Galés C, Drewke C, Müller CE, Hölzel M, Milligan G, Tobin AB, Gomeza J, Dohlmann HG, Sondek J, Harden K, Bouvier M, Laporte SA, Aoki J, Fleischmann BK, Mohr K, König GM, Tüting T and Kostenis E (2015); The experimental power of FR900359 to study Gq-regulated biological processes, Nat. Commun., 6, 10156, doi: 10.1038/ncomms10156

 

Publications derived from national and international collaborations:

Kienitz MC, Niemeyer A, König GM, Kostenis E, Pott L, Rinne A. (2019) Biased signaling of Ca2+-sensing receptors in cardiac myocytes regulates GIRK channel activityJ Mol Cell Cardiol. doi: 10.1016/j.yjmcc.2019.03.022 DOI-icon.jpg

Feng X, Arang N, Rigiracciolo DC, Lee JS, Yeerna H, Wang Z, Lubrano S, Kishore A, Pachter JA, König GM, Maggiolini M, Kostenis E, Schlaepfer DD, Tamayo P, Chen Q, Ruppin E, Gutkind JS. (2019A Platform of Synthetic Lethal Gene Interaction Networks Reveals that the GNAQ Uveal Melanoma Oncogene Controls the Hippo Pathway through FAK.Cancer Cell. doi: 10.1016/j.ccell.2019.01.009 DOI-icon.jpg
 
Wright SC, Cañizal MCA, Benkel T, Simon K, Le Gouill C, Matricon P, Namkung Y, Lukasheva V, König GM, Laporte SA, Carlsson J, Kostenis E, Bouvier M, Schulte G, Hoffmann C. (2018) FZD5 is a Gαq-coupled receptor that exhibits the functional hallmarks of prototypical GPCRs. Sci Signal. doi: 10.1126/scisignal.aar5536DOI-icon.jpg
 
Murat S, Bigot M, Chapron J, König GM, Kostenis E, Battaglia G, Nicoletti F, Bourinet E, Bockaert J, Marin P, Vandermoere F. (20185-HT2A receptor-dependent phosphorylation of mGlu2 receptor at Serine 843 promotes mGlu2receptor-operated Gi/o signaling. Mol Psychiatry doi: 10.1038/s41380-018-0069-6 DOI-icon.jpg
 

Nimmagadda SC, Frey S, Edelmann B, Hellmich C, Zaitseva L, König GM, Kostenis E, Bowles KM, Fischer T (2017); Bruton's Tyrosine Kinase and RAC1 promote cell survival in MLL-rearranged acute myeloid leukemia, Leukemia, doi:10.1038/leu.2017.324

 

Klose CSN, Mahlakõiv T, Moeller JB, Rankin LC, Flamar AL, Kabata H, Monticelli LA, Moriyama S, Putzel GG, Rakhilin N, Shen X, Kostenis E, König GM, Senda T, Carpenter D, Farber DL and Artis D (2017); The neuropeptide neuromedin U stimulates innate lymphoid cells and type 2 inflammation, Nature, 549, 7671, doi:0.1038/nature23676

 

Holdfeldt A, Dahlstrand Rudin A, Gabl M, Rajabkhani Z, König GM, Kostenis E, Dahlgren C, Forsman H. (2017); Reactivation of Gαi-coupled formyl peptide receptors is inhibited by Gαq-selective inhibitors when induced by signals generated by the platelet-activating factor receptor, J Leukoc Biol, 102, 871, doi:10.1189/jlb.2A0317-086RR

 

Brüser A, Zimmermann A, Crews BC, Sliwoski G, Meiler J, König GM, Kostenis E, Lede V, Marnett LJ and Schöneberg T (2017); Prostaglandin E2 glyceryl ester is an endogenous agonist ot the nucleotide receptor P2Y6, Sci. Rep., 7, 2380, doi:10.1038/s41598-017-02414-8

 

Kanarak AM, Wagner A, Küppers J, Gütschow M, Postina R and Kojro E (2017); Crosstalk between angiotensin and the nonamyloidogenic pathway of Alzheimer´s amyloid precursor protein, FEBS J, 284, 742, doi: 10.1111/febs.14015 

 

Canton J, Schlam D, Breuer C, Gütschow M, Glogauer M, Grinstein S (2016); Calcium-sensing receptors signal constitutive macropinocytosis and facilitate the uptake of NOD2 ligands in macrophages, Nat. Commun., 7, 11284, doi:  10.1038/ncomms11284

 

Bolognini D, Moss CE, Nilsson K, Petersson AU, Donnelly I, Sergeev E,  König GM, Kostenis E, Kurowska-Stolarska M, Miller A, Dekker N, Tobin AB, Milligan G (2016); A novel allosteric activator of free fatty acid 2 receptor displays unique Gi-functional bias, J Biol Chem., 291(36), 18915-32,

 

Chang GW, Hsiao CC, Peng YM, Vieira Braga FA, Kragten NA, Remmerswaal EB, van de Garde MD, Straussberg R, König GM, Kostenis E, Knäuper V, Meyaard L, van Lier RA, van Gisbergen KP, Lin HH, Hamann J (2016); The adhesion G protein-coupled receptor GPR56/ADGRG1 is an inhibitory receptor on human NK cells, Cell Rep., 15(8), 1757-70, doi: 10.1016/j.celrep.2016.04.053

 

Bradley SJ K, Wiegmann CH, Iglesias MM, Kong KC, Butcher AJ, Plouffe B, Goupil E, Bourgognon JM, Macedo-Hatch T, LeGouill C, Russel K, Laporte SA, König GM, Kostenis E, Bouvier M, Chung KF, Amrani Y and Tobin AB (2016); Mapping physiological G protein-coupled receptor signaling pathways reveals a role for receptor phosphorylation in airway contraction, PNAS, 113(16), 4524-29 doi: 10.1073/pnas.1521706113

 

Carlier A, Fehr L, Pinto-Carbó M, Schäberle T, Reher R, Dessein S, König G, Eberl L (2016); The genome analysis of Candidatus Burkholderia crenata reveals that secondary metabolism may be a key function of the Ardisia crenata leaf nodule symbiosis, Environ Microbiol, 18(8), 2507-22, doi: 10.1111/1462-2920.13184

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